Cancers ORL : les grands principes thérapeutiques

Cancers ORL :

les grands principes thérapeutiques

Gilles Poissonnet, Karen Benezery, Frédéric Peyrade, Alexandre Bozec,

René-Jean Bensadoun, Pierre Yves Marcy, José Santini, Olivier Dassonville

Disponible sur internet :

le 23 avril 2007

Institut universitaire de la face et du cou de Nice et Centre Antoine-Lacassagne,

Nice (06)

Correspondance :

Gilles Poissonnet, Centre Antoine-lacassagne, 33 avenue de Valombrose,

06189 Nice Cedex.

Tél. : 04 92 03 14 38

Fax : 04 92 03 15 68

gilles.poissonnet@cal.nice.fnclcc.fr

■ Key points

Upper aerodigestive tract carcinoma:

therapeutic management

Cancers of the upper aerodigestive tract cover the solid tumors of

the oral cavity, pharynx and larynx.

The principal risk factors identified are smoking and alcohol.

Moreover, the combination of alcohol and smoking increases the

relative risk by more than simple multiplication.

The pretreatment work-up represents the starting point in the

natural history of the patient’s disease and conditions recovery and

time course; it must be both specific and exhaustive. It leads to a

TNM classification or staging that is a major prognostic factor and

essential to determination of the appropriate therapy.

Patients with cancer of the upper aerodigestive tract must receive

cooperative multidisciplinary treatment.

Conservative treatment strategies must be favored. Treatment is

essentially surgical and radiological.

Prognosis for survival is poor. For all stages and sites together,

5-year survival remains between 30 and 40%.

■ Points essentiels

Les cancers ORL ou des voies aérodigestives supérieures regroupent

les tumeurs solides de la cavité buccale, du pharynx et du larynx.

Les principaux facteurs de risques identifiés sont le tabac et l’alcool.

De plus, l’association alcool-tabac “surmultiplie” le risque relatif.

Le bilan préthérapeutique représente le point de départ dans

l’histoire de la maladie d’un patient, il va conditionner sa guérison

ou son évolution, il se doit d’être précis et exhaustif. Il aboutit à une

classification TNM qui est un facteur pronostique majeur et la clef de

voûte des indications thérapeutiques.

La prise en charge des patients atteints de cancers ORL doit faire

l’objet d’une concertation thérapeutique pluridisciplinaire.

Les stratégies thérapeutiques conservatrices doivent être privilégiées.

Le traitement est essentiellement radiochirurgical.

Le pronostic de survie est mauvais. Pour tous stades et localisations

confondus, la survie reste en moyenne entre 30 et 40 % à

5 ans.

orl/cancérologie

en ligne sur / on line on

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Presse Med. 2007; 36: 1634–42

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Tous droits réservés.

tome 36 > n° 11 > novembre 2007 > cahier 2

doi: 10.1016/j.lpm.2007.03.036

1634 Mise au point

Situation actuelle et objectifs

Les cancers ORL ou des voies aérodigestives supérieures

(VADS) regroupent les tumeurs solides de la cavité buccale,

du pharynx et du larynx.

Ils sont fréquents en Europe et particulièrement en France où leur

incidence annuelle, la plus élevée après la Hongrie, constitue le

cinquième cancer le plus fréquent, après les cancers du sein, du

côlon et du rectum, de la prostate et du poumon. En France, cette

incidence a été estimée en 2000 aux alentours de 20 000 nouveaux

cas chez l’homme (4e rang par ordre de fréquence) et

3 000 nouveaux cas chez la femme (14e rang par ordre de fréquence).

La mortalité chez l’homme, après un pic de fréquence à

39 pour 100 000 en 1976, a été divisée par 2 à ce jour, soit un

retour au taux de 1950. Chez la femme si la mortalité est bien

moindre, en revanche, elle a doublé depuis 1950, pour être à ce

jour aux alentours de 8 pour 100 000. La mortalité des carcinomes

des VADS est très inégale selon les régions françaises, dans

les départements du Nord Pas-de-Calais, elle approche du double

de celle des départements du Sud-Ouest [1].

En France, 90 % des décès par cancer des VADS chez l’homme

sont attribuables au tabac et/ou à l’alcool [1]. Il existe une

corrélation entre l’âge du début de l’exposition, la dose journalière,

la durée de l’exposition et le risque carcinologique. La

mortalité par cancers des VADS est 7 fois plus élevée chez les

fumeurs de cigarettes que chez les non-fumeurs et reste 3 fois

plus élevée chez les ex-fumeurs que chez les non-fumeurs. Le

rôle du cannabis comme carcinogène est établi [2], en particulier

dans l’incidence des cancers de la langue chez des sujets

de moins de 40 ans. En ce qui concerne l’alcool, le risque est

proportionnel à la dose d’alcool pur consommé, sans effet de

seuil. L’association alcool-tabac “surmultiplie” le risque relatif

de cancer des VADS : un sujet qui fume 25 cigarettes et boit 10

verres de vin (environ 100 g d’alcool pur) par jour voit son

risque relatif multiplié par 100.

D’autres facteurs de risque comme le bétel et les nitrosamines

carcinogènes pour le cancer de la cavité buccale, le virus EBV

(Epstein-Barr Virus) pour les carcinomes indifférenciés du nasopharynx

(UCNT), certains papillomavirus pour l’oropharynx ou le

larynx (HPV 16 et 18), l’exposition aux hydrocarbures polycycliques

pour la cavité buccale et le larynx, l’amiante pour le carcinome

du larynx, les poussières de bois pour l’adénocarcinome de

l’ethmoïde sont connus. L’immunodépression induite par certains

traitements post-greffes ou acquise comme pour le sida prédispose

à la survenue d’un cancer des VADS.

La meilleure prévention des cancers ORL passe par une réduction

effective et durable de la polyconsommation régulière du

tabac et de l’alcool. Des actions éducatives régionales précoces

sont à la base de toute politique de prévention.

Le particularisme de ces tumeurs rend compte de l’histoire

naturelle de ces cancers qui touchent le plus souvent l’homme

de 50 à 70 ans.

En effet, dans leur grande majorité ce sont des carcinomes

épidermoïdes plus ou moins différenciés (90 % des cas).

Ces tumeurs siègent dans une région anatomique complexe,

aux nombreuses localisations et sous-localisations, dont la

lymphophilie est importante (15 à 50 % d’atteinte ganglionnaire

selon le site tumoral pour les cous “N0”) [3]. Ces particularités

compliquent à la fois le bilan préthérapeutique et le

traitement (abord chirurgical, procédé de réparation, balistique

des radiations ionisantes à hautes doses, etc.).

En France, la distribution de ces tumeurs selon la localisation

est approximativement la suivante : cavités nasosinusiennes et

nasopharynx 5 %, lèvres 10 %, cavité buccale 20 %, oropharynx

25 %, larynx 25 %, hypopharynx 15 %.

Le diagnostic est fait le plus souvent à un stade tardif chez des

patients souvent négligents car l’évolution est essentiellement

locorégionale cervicofaciale, et c’est à un stade déjà avancé

que le syndrome de masse endocavitaire et/ou cervical va

entraîner un retentissement fonctionnel sur les fonctions de

déglutition et de respiration. Une adénopathie cervicale indolore

d’apparence isolée est souvent longtemps négligée par le

patient. Le larynx constitue une exception par la dysphonie

présente dès le début de la maladie pour les tumeurs de la

corde vocale.

Par ailleurs, on note la grande fréquence des localisations multiples

synchrones ou métachrones (10 à 20 %), le risque évolutif

important de récidive locorégionale et un taux de métastases

à distance (poumons, foie, os, système nerveux central)

de 5 à 15 %.

Les comorbidités associées sont fréquentes (plus de 50 % des cas

lors de la première consultation), notamment cardiorespiratoires,

hépatiques, vasculaires et les carences nutritionnelles multiples.

Enfin le caractère algique et mutilant de ces tumeurs malignes

qui vont devenir “visibles” aggrave le handicap et augmente

encore les difficultés thérapeutiques, compliquées de plus par

un contexte socioprofessionnel souvent difficile.

Glossaire

CHEP cricohyoïdoépiglottopexie

CHP cricohyoïdopexie

EBV Epstein-Barr Virus

EFR épreuves fonctionnelles respiratoires

EGF Epidermal Growth Factor

IMRT radiothérapie par modulation d’intensité

IRM imagerie par résonance magnétique

RC3D radiothérapie conformationnelle

en 3 dimensions

RCMI radiothérapie conformationnelle

avec modulation d’intensité

REGF récepteur de l’EGF

TDM tomodensitométrie

TEP tomographie par émission de positons

UCNT carcinomes indifférenciés

du nasopharynx

VADS voies aérodigestives supérieures

Cancers ORL : les grands principes thérapeutiques

orl/cancérologi e

tome 36 > n° 11 > novembre 2007 > cahier 2

1635 Mise au point

Les objectifs thérapeutiques reposent d’une part sur la prévention

primaire avec la diminution des facteurs de risque principaux

que sont le tabac et l’alcool, la prévention secondaire par

le dépistage théorique des sujets les plus à risque (tabac

alcool, lésions précancéreuses, etc.) et d’autre part sur la stratégie

thérapeutique adaptée de la maladie avérée (cas le plus

fréquent).

Le bilan préthérapeutique représente le point de départ dans

l’histoire de la maladie d’un patient, il va conditionner sa guérison

ou son évolution, il se doit d’être précis et exhaustif. Le bilan locorégional

nécessite une pan-endoscopie ORL sous anesthésie générale,

associée si possible à une fibroscopie bronchique et oesogastrique,

à la recherche d’une seconde localisation (10 à 20 % des

cas) ou d’une fréquente maladie associée (infection bronchique,

oesophagite, ulcère gastroduodénal, etc.). Des biopsies sont effectuées

à visée histodiagnostique et un schéma résume l’examen

endoscopique. Le bilan est complété par une imagerie médicale

orientée, tête et cou (TDM : tomodensitométrie, IRM : imagerie

par résonance magnétique, échographie) et à distance (TDM thoracomédiastinale,

TEP : tomographie par émission de positons).

L’état dentaire est apprécié (panorex, consultation spécialisée).

Le bilan préthérapeutique aboutit à une classification TNM qui

est un facteur pronostique majeur et la clef de voûte des indications

thérapeutiques.

Par ailleurs, un bilan général clinique et biologique selon le

terrain évalue non seulement l’opérabilité mais aussi les suites

fonctionnelles prévisibles (EFR : épreuves fonctionnelles respiratoires,

bilan cardiologique, vasculaire, etc.). On précise ainsi

l’état général et nutritionnel du malade, l’impact des comorbidités

associées en utilisant des scores pour aboutir à des échelles

de classification pertinentes comme l’index de Karnovski, le

Performans Status de l’OMS ou le score ASA. L’âge chronologique

du malade n’est pas un facteur limitant, c’est plutôt

l’âge physiologique qui sera apprécié.

Stratégie thérapeutique

Traitements chirurgicaux

Les progrès de la chirurgie ont été réalisés dans 4 grandes

directions : l’exérèse de la tumeur primitive, les évidements

ganglionnaires cervicaux, la réparation de la perte de substance

chirurgicale et la prise en charge du handicap pour les

chirurgies mutilantes (laryngectomisés).

En ce qui concerne les voies d’abord chirurgicales, les techniques

les moins mutilantes sont utilisées, en favorisant les

voies camouflées comme le respect labial inférieur par la technique

du degloving pour les tumeurs buccopharyngées postérieures

(buccopharyngectomies transmandibulaires conservatrices)

[4] ou bien encore l’usage de voies combinées

endorales et cervicales pour le pharynx, qui préservent la

mandibule. C’est aussi la voie vestibulaire supérieure endobuccale

pour les cavités nasosinusiennes.

L’exérèse de la tumeur représente la limitation des indications

de chirurgie mutilante du larynx (laryngectomie totale, pharyngolaryngectomie

totale) avec trachéostomie définitive aux

lésions évoluées T4 transglottiques ou en rattrapage postradique.

Les laryngectomies partielles et reconstructrices sont

le développement des techniques de conservation fonctionnelle

laryngée ; elles s’adressent aux lésions limitées du

pharyngolarynx comme les laryngectomies ou pharyngolaryngectomies

supraglottiques, les hémipharyngolaryngectomies

supraglottiques ou supracricoïdiennes, la cricohyoïdoépiglottopexie

(CHEP), la cricohyoïdopexie (CHP), ou la

laryngectomie frontale antérieure reconstructive [5].

La chirurgie ganglionnaire cervicale est bien systématisée et

les aires de drainage sont sectorisées [6]. Les techniques de

curages ganglionnaires cervicaux ont évolué, elles sont de

plus en plus conservatrices, comme le curage dit fonctionnel

qui respecte la veine jugulaire interne, le nerf spinal et le muscle

sternocleidomastoïdien, mais aussi les branches de division

de la carotide externe, le réseau veineux jugulaire externe, et

les rameaux sensitifs profonds du plexus cervical. L’amélioration

des techniques d’imagerie autorise la réalisation de curages

sélectifs de secteurs ganglionnaires précis, et la lymphoscintigraphie

et détection du ganglion sentinelle pour certaines

localisations tumorales de la cavité buccale (T1 et T2 N0) est

encore en cours d’évaluation. Le curage dit traditionnel reste

réservé aux ganglions en rupture capsulaire ou à une masse

interstitielle cervicale.

Des progrès majeurs dans la chirurgie réparatrice de la face et

du cou ont été réalisés cette dernière décennie [7]. Elle répond

à des impératifs ambitieux qui sont une chirurgie la plus carcinologique

possible, la diminution des complications postopératoires

et de la morbidité afin de faciliter la réinsertion socioprofessionnelle

et de rétablir une qualité de vie optimale.

Les techniques de réparation font appel à des procédés classiques

comme les sutures simples, les greffes cutanées et les

lambeaux cutanés ou myocutanés locorégionaux pédiculés

(muscles grand pectoral, grand dorsal, etc.). L’avènement des

lambeaux pédiculés puis libres prélevés à distance et microanastomosés,

simples ou composites, autorise l’augmentation

des marges de sécurité d’exérèse par la possibilité de grandes

surfaces disponibles et le comblement de volumes importants

(cancers infiltrants). Ces lambeaux autorisent le sacrifice et la

réparation de structures complexes comme la réparation d’une

interruption mandibulaire (transplant osseux de fibula

[péroné], parascapulaire, etc.), la reconstruction d’un voile du

palais (lambeau antébrachial libre) ou d’une voûte palatine,

des sillons vestibulaires ou pelvilinguaux.

Les lambeaux vont permettre aussi le rétablissement de la

continuité pharyngo-oesophagienne après pharyngolaryngectomie

circulaire (lambeau antébrachial microanastomosé,

etc.) ou de fermer un orostome ou un pharyngostome chirurgical

et protéger ainsi un axe carotidien en prévenant fistule et

Poissonnet G, Benezery K, Peyrade F, Bozec A, Bensadoun RJ, Marcy PY et al.

tome 36 > n° 11 > novembre 2007 > cahier 2

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sepsis cervical particulièrement en situation post-radique. Ceci

implique une fiabilité optimale du lambeau et une morbidité

minimale du prélèvement.

En parallèle avec l’objectif carcinologique, la réinsertion socioprofessionnelle

grâce à une restauration de la qualité de vie

doit être prise en compte d’emblée. Il s’agit de limiter les

séquelles fonctionnelles par la préservation ou le rétablissement

des fonctions de mastication, de déglutition, d’élocution

et d’ouverture buccale, mais aussi de diminuer la rançon

esthétique à la fois cervicofaciale et au niveau du site de prélèvement

du lambeau. C’est donc savoir utiliser des techniques

fiables pour conserver la mobilité linguale et l’indépendance

des structures anatomiques (vestibules, plancher de la bouche),

restaurer la continuité mandibulaire ou préserver la fonction

vélopharyngée, ou bien encore restaurer la sangle labiomentonnière

ou préparer et faciliter une réhabilitation

dentaire ultérieure. Pour cela, il faut disposer d’un large choix

de moyens de reconstruction adaptés à chaque type d’exérèse

et d’une fiabilité maximale.

Toutes ces techniques vont trouver une place de choix dans la

réparation des tissus radionécrotiques ; il s’agit d’une chirurgie

délicate et difficile, comme celle de la prise en charge d’un

pharyngostome post-radique évolué ou d’une ostéoradionécrose

mandibulaire.

Enfin, la réhabilitation du laryngectomisé permet actuellement

d’obtenir des résultats particulièrement gratifiants grâce à la

mise en place d’une prothèse phonatoire dans le même

temps que celui de la laryngectomie, l’utilisation précoce de

filtres de trachéostome puis d’une valve phonatoire “mains

libres” qui permet une vocalisation quasi naturelle grâce à

une rééducation orthophonique ciblée.

Radiothérapie

La radiothérapie est un traitement dit “locorégional” parce

qu’il agit directement sur la zone du cancer et sur sa proche

périphérie, notamment sur les premiers ganglions. L’irradiation

par voie externe (transcutanée) est le type de radiothérapie le

plus utilisé.

Le traitement par radiothérapie implique un compromis entre la

nécessité d’irradier suffisamment le tissu cancéreux pour permettre

le contrôle local de la tumeur et la volonté d’irradier au

minimum les tissus sains voisins afin de limiter la morbidité. Les

progrès technologiques en imagerie médicale, en informatique

et en radiothérapie ont permis, depuis une décennie, de développer

la radiothérapie conformationnelle, qui se “conforme” au

mieux à la géométrie dans l’espace tridimensionnel de la

tumeur. La radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions

(RC3D), en conformant les faisceaux d’irradiation au volume

tumoral à traiter, présente théoriquement 2 avantages. D’une

part, pour une dose d’irradiation similaire à la radiothérapie

conventionnelle, elle diminuerait la morbidité des tissus sains

voisins. D’autre part en permettant d’augmenter la dose dans

les tissus cibles, elle vise à améliorer le contrôle tumoral local,

sans accroître la morbidité induite. On parle alors d’optimisation

de l’index thérapeutique (rapport efficacité/toxicité).

Cela est d’autant plus important dans les cancers des voies

VADS, où les volumes cibles tumoraux sont à proximité de

nombreux organes sensibles (que l’on souhaite donc protéger)

comme la moelle épinière, la peau et les muqueuses, les pièces

osseuses et cartilagineuses, les dents, les glandes salivaires

(parotides), mais également les globes oculaires, les nerfs

optiques, l’encéphale, etc. Il faut bien se représenter que le ou

les volumes-cibles considérés incluent non seulement la

tumeur proprement dite, mais également les territoires

d’extension éventuels et les aires ganglionnaires de drainage.

L’étape ultérieure est la radiothérapie conformationnelle par

modulation d’intensité ou “RCMI”. Par son principe physique,

elle permet de modifier volontairement la dose au sein même

du champ d’irradiation, en modulant l’intensité en énergie des

faisceaux d’irradiation [8]. Le progrès de cette technique,

devenue opérationnelle en France au cours de l’année 2000,

réside essentiellement dans sa capacité à épargner les organes

à risque et à couvrir de façon plus efficace (plus homogène et

plus précise) les volumes cibles. C’est notamment le cas où les

volumes cibles sont de forme concave autour d’organes à

risque (tumeur de la paroi pharyngée postérieure enroulée

autour de la colonne vertébrale par exemple) et plus particulièrement

en cas de nécessité d’irradier de nouveau une

tumeur [9]. Cette technique permet également l’escalade de

dose avec un meilleur index thérapeutique, avec comme

espoir un meilleur contrôle de la maladie et une amélioration

notable de la qualité de vie. En effet, la protection des glandes

salivaires peut apporter un confort non négligeable pour les

patients, en diminuant voire en évitant l’hyposialie ou encore

“xérostomie”, séquelle parfois majeure bien connue des traitements

par irradiation sur la sphère ORL.

L’index thérapeutique de la radiothérapie peut également être

augmenté par différents moyens comme les modifications du

fractionnement, l’utilisation de radiosensibilisants ou de radioprotecteurs

ou l’association avec de la chimiothérapie. Les progrès

obtenus (ou attendus) grâce à ces possibilités incitent à

s’interroger sur la place actuelle de la radiothérapie conventionnelle

dans les cancers des VADS [10].

Le fractionnement peut concerner la dose totale ou le temps

total. À partir des modifications de ces paramètres, trois schémas

sont possibles : hyperfractionné (augmentation de la dose

totale à temps constant), accéléré (diminution du temps total

sans modification de la dose totale) voire très accéléré (diminution

du temps total et de la dose totale).

Au cours de la radiothérapie hyperfractionnée, la diminution de la

dose/fraction permet d’épargner les tissus sains à renouvellement

tardif concernés par les effets tardifs du traitement (fibrose,

nécrose). La dose peut être augmentée jusqu’à 80 Gy. Cette

radiothérapie modifiée s’avère supérieure à la radiothérapie

Cancers ORL : les grands principes thérapeutiques

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1637 Mise au point

conventionnelle en termes de contrôle tumoral local. En revanche,

elle a peu d’impact sur la survie. Cependant la toxicité tardive,

qui reste un facteur limitant de l’irradiation, n’est pas

influencée par l’augmentation de la dose totale.

La radiothérapie accélérée se justifie par le fait que les cancers

épidermoïdes de la tête et du cou sont des tumeurs à prolifération

extrêmement rapide: leur temps de doublement potentiel

est de moins de 3 jours. Par ailleurs, par rapport à la radiothérapie

conventionnelle, l’allongement de la radiothérapie a

un effet néfaste lié à la probabilité de perte de contrôle tumoral,

qui est variable, mais constante. D’où l’idée d’accélérer le

traitement pour obtenir de meilleurs résultats. Une hypothèse

qui semble confirmée en termes de contrôle local de la

tumeur, mais, là encore, sans effet significatif sur la survie.

Enfin, la curiethérapie consiste à délivrer des rayons au plus

près de la tumeur par l’intermédiaire de sources radioactives

telles que le césium-137, l’iridium-192 ou l’iode-125.

Ces sources sont appliquées dans l’organisme au contact des

cellules cancéreuses, soit directement, soit scellées dans des

“vecteurs”. Cette méthode permet d’irradier la tumeur en protégeant

au maximum les organes voisins et dans certains cas

d’éviter les traitements chirurgicaux. La curiethérapie s’adresse

au traitement de tumeurs de petit volume, aux contours précis

et facilement accessibles (voile du palais, luette, etc.).

Les effets secondaires observés durant l’irradiation sont essentiellement

la radio-épithélite et la radiomucite qui peuvent

nécessiter la mise en place d’une alimentation entérale continue

par sonde. Ils sont habituellement réversibles mais leur

intensité peut parfois imposer l’arrêt du traitement qui est un

facteur pronostique péjoratif pour le contrôle de la maladie et

la survie. Les complications chroniques surviennent à partir de

la sixième semaine après la fin du traitement ; les plus fréquentes

sont la xérostomie et l’induration tégumentaire cervicale.

Les complications dentaires doivent être prévenues par la

remise en état avant traitement et par des soins quotidiens

(bains de bouche, gouttières fluorées) à vie. La toxicité tardive

comme la constriction permanente des maxillaires, la sténose

pharyngée, la nécrose laryngée et la myélite post-radique plus

rares sont toujours à redouter. La toxicité actinique peut être

majorée par une chimiothérapie concomitante.

Chimiothérapie

La chimiothérapie a été proposée pour tenter d’améliorer le

contrôle local et la survie selon plusieurs modalités [4, 11] :

en induction, adjuvante ou concomitante à la radiothérapie.

Jusqu’à présent, aucun des médicaments utilisés, seuls ou

combinés, en induction ou dans un but adjuvant n’a jamais

démontré un bénéfice significatif sur la survie quels que soient

le stade et la localisation tumorale [12].

Cependant, la chimiothérapie d’induction a montré un intérêt

dans la préservation laryngée, des cancers avancés du larynx

et de l’hypopharynx, avec une bonne corrélation entre la chimiosensibilité

et la radiosensibilité, en permettant des taux de

larynx préservés non opérés de l’ordre de 40 à 60 % à survie

inchangée [12-15]. Les modalités actuelles reposent soit sur

l’administration classique de cisplatine à 100 mg/m2 à J1 et de

5-FU à 1 000 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 cycles débutant à J1,

J22, J43 (protocole PF), soit sur une combinaison de taxotère à

75 mg/m2 à J1, de cisplatine à 75 mg/m2 à J1 et de 5-FU à

750 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 ou 4 cycles débutant à J1, J22,

J43 (protocole TPF, essais EORTC 24971/TAX 323). L’apport du

taxotère a permis la diminution des doses de cisplatine et de

5-FU favorisant ainsi la tolérance et l’observance au traitement.

Le protocole TPF suivi de radiothérapie est significativement

supérieur au protocole PF suivi de radiothérapie en termes

de taux de réponse, de survie sans progression de la

maladie et de survie globale (essai GORTEC 2000-01). L’efficacité

du protocole TPF en induction a été confirmée avant radiochimiothérapie

(avec carboplatine) en termes de survie sans

progression (essai TAX 324). La chimiothérapie d’induction

puis concomitante à la radiothérapie améliore le taux de

réponse au prix d’une toxicité muqueuse plus élevée de

l’ordre de 20 % [16]. Le protocole TPF s’impose actuellement

comme le nouveau standard quand une chimiothérapie

d’induction est indiquée.

L’association concomitante de la chimiothérapie cytotoxique et

de la radiothérapie permet d’améliorer le contrôle local et de

réduire le risque de dissémination métastatique des tumeurs

avancées (stades III et IV). Elle est également une alternative

possible comme traitement exclusif des tumeurs du pharyngolarynx

qui relèvent d’une laryngectomie totale [17].

La radiochiomiothérapie a été évaluée avec une monothérapie

(5-FU, hydroxyurée, mitomycine, sels de platine) ou en

polychimiothérapie.

Actuellement elle peut être considérée comme un traitement

standard des tumeurs de stades III et IV non résécables, en

sachant que la mucite en est le principal facteur de toxicité

limitant [18]. La toxicité tardive est plus fréquente pour les

tumeurs du larynx et de l’hypopharynx, et son bénéfice n’a

pas été réellement démontré chez les patients âgés de plus de

70 ans.

Deux essais randomisés comparant la radiothérapie et la radiochimiothérapie

postopératoire (avec 3 cures de cisplatine) chez

des patients atteints d’un cancer des VADS avec au moins

2 facteurs de risques péjoratifs (marges d’exérèse tumorale,

adénopathie en rupture capsulaire) ont démontré une amélioration

de la survie en faveur de la radiochimiothérapie postopératoire

(EORTC 22981, RTOG 9501) [14, 19].

Des protocoles de réirradiation avec chimiothérapie concomitante

pour les récidives locorégionales ont été proposés sans

progrès décisifs en termes de survie et au prix d’une toxicité

élevée. Le traitement des récidives locorégionales par réirradiation

avec chimiothérapie concomitante (5-FU et hydroxyurée)

Poissonnet G, Benezery K, Peyrade F, Bozec A, Bensadoun RJ, Marcy PY et al.

tome 36 > n° 11 > novembre 2007 > cahier 2

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après chirurgie de rattrapage [20] n’a montré qu’un avantage

en ce qui concerne la survie sans progression de la maladie et

aucune amélioration de la survie globale.

Thérapies ciblées

Les avancées récentes dans la compréhension des mécanismes

moléculaires de l’oncogenèse et particulièrement dans les voies

de la signalisation cellulaire ont permis de développer des drogues

plus spécifiques qui ciblent sélectivement les cellules cancéreuses.

Dans le cas des cancers ORL, le récepteur membranaire à

l’EGF (Epidermal Growth Factor) est souvent surexprimé par les

cellules tumorales [21, 22]. Cette surexpression majore le niveau

de prolifération tumorale, le risque de récidive métastatique et le

risque de radiorésistance. C’est un facteur pronostique indépendant

reconnu (mais peu utilisé) ainsi qu’une cible thérapeutique

de choix, soit par l’utilisation d’un anticorps monoclonal (cétuximab),

soit par l’application d’un inhibiteur spécifique de l’activité

tyrosine-kinase intracellulaire du REGF ou récepteur de l’EGF (erlotinib,

géfitinib). Des résultats cliniques récents ont montré un

effet chimio et radiosensibilisant de drogues ciblant le REGF

[23]. Une étude récente multicentrique a démontré la supériorité,

en termes de contrôle local et de survie, de l’association d’un

anti-REGF (cétuximab) radiothérapie, versus radiothérapie seule,

concernant des tumeurs avancées (stades II et IV) non métastatiques,

sans augmentation de la toxicité [24]. La critique principale

de cet essai étant un bras de référence non optimal puisque

ne comportant que de la radiothérapie sans chimiothérapie.

L’apport des thérapies ciblées combinées à la chimiothérapie pour

le traitement des cancers en récidive locorégionale ou en phase

métastatique et progressant sous chimiothérapie est encore en

évaluation. Deux études récentes de phase II ont montré la faisabilité

en termes de tolérance (anémie, réaction acnéiforme, troubles

digestifs), sans augmentation de la survie [25-27].

Traitements associés

Dès l’annonce du diagnostic le patient est inscrit dans un parcours

de soins balisé. Les soins de support multidisciplinaires

sont coordonnés. Ils contribuent à la prise en charge globale

du malade tout au long de sa maladie. Ils concernent la douleur,

l’asthénie, les problèmes nutritionnels, digestifs et odontologiques,

les troubles respiratoires, le handicap phonatoire

(laryngectomisés), la réadaptation sociale et l’aide psychologique

(souffrance psychique et dénaturation de l’image corporelle).

L’aide au sevrage de l’alcool et du tabac est réalisée

autant que possible. Cette prise en charge continue va

jusqu’au stade ultime de l’accompagnement en fin de vie

dans les situations palliatives sans possibilité curative.

Indications

Le traitement des cancers ORL nécessite un bilan préthérapeutique

très précis de l’extension tumorale locorégionale ainsi

que du terrain et de la comorbidité associée. Il doit prendre

en considération à la fois le site tumoral primitif et les aires

ganglionnaires cervicales (métastases) de principe ou de

nécessité [3, 10].

Plusieurs techniques peuvent être utilisées, seules ou combinées.

Si la chirurgie et la radiothérapie peuvent à elles seules

être curatrices, la chimiothérapie ne peut se concevoir qu’en

association néoadjuvante ou synchrone de la radiothérapie

unique ou postopératoire. Ces méthodes thérapeutiques multiples,

dans leur choix comme dans leurs modalités, la complexité

même de ces tumeurs sur le plan anatomofonctionnel,

l’évolution locorégionale naturellement monstrueuse, imposent

tout naturellement la nécessité d’une réflexion et d’un

choix multidisciplinaire, le respect des référentiels classiques

(standards, options et recommandations, niveaux de preuves,

etc.), l’établissement de thésaurus par unité de concertation,

la définition de critères de choix et d’arbres décisionnels adaptés

par les équipes traitantes : traitement exclusif par chirurgie

ou radiothérapie, choix des traitements combinés (chirurgie ou

radiothérapie première), indications des traitements de rattrapage

dans les cas encore fréquents de récidive locorégionale.

La concertation multidisciplinaire permet en outre l’inclusion

de certains malades dans les essais thérapeutiques en cours.

Elle permet aussi une prise en charge optimale des soins de

support (algologie, renutrition par sonde nasogastrique ou gastrostomie,

soutien psychologique, etc.).

Il existe des facteurs déterminants dans le choix thérapeutique

que sont : la localisation et la sous-localisation tumorale,

l’aspect macroscopique lésionnel (bourgeonnant ou infiltrant,

inflammatoire, bien limité ou non), la taille tumorale, le statut

ganglionnaire et la présence de métastases à distance (stade

TNM), le contexte carcinologique historique (récidive, seconde

localisation, post-radique, etc.), l’âge physiologique et la

comorbidité.

Les tendances thérapeutiques actuelles, dans le respect des

principes de la carcinologie, sont au développement des stratégies

conservatrices, chirurgicales ou non chirurgicales [17].

Dans les centres spécialisés, la recherche clinique a pour but

de favoriser les progrès thérapeutiques à partir des résultats

des études cliniques et de définir des nouveaux protocoles.

Selon les stades

Pour les tumeurs débutantes T1-T2 N0, selon la localisation, le

traitement de choix est la chirurgie fonctionnelle ou la radiothérapie

exclusive (curiethérapie, conventionnelle ou IMRT :

radiothérapie par modulation d’intensité). La chirurgie peut

être transorale, endoscopique (laser CO2) ou par voie cervicale

(pharyngectomies et laryngectomies partielles) ; pour la majorité

des cas, un curage ganglionnaire sélectif ou radical modifié,

uni ou bilatéral est réalisé de principe. Il n’y a pas de place

pour la chimiothérapie.

Cancers ORL : les grands principes thérapeutiques

orl/cancérologi e

tome 36 > n° 11 > novembre 2007 > cahier 2

1639 Mise au point

Pour les tumeurs évoluées T3-T4 N > 0, plusieurs options sont

possibles, le choix doit être adapté à chaque cas particulier.

La chirurgie, fonctionnelle ou radicale et réparatrice sur la

tumeur et les ganglions, sera toujours suivie d’une radiothérapie

postopératoire conventionnelle ou associée à la chimiothérapie

si des facteurs de mauvais pronostic sont présents.

La radiothérapie exclusive, sur le mode conventionnel, bifractionnée,

ou accélérée avec concomitant boost, peut être associée

à la chimiothérapie ou à une thérapie moléculaire ciblée

(cétuximab 400 mg/m2 une semaine avant le début de la

radiothérapie puis 250 mg/m2 hebdomadaire pendant la

durée de la radiothérapie) [27]. La chimiothérapie concomitante

fait appel au cisplatine, au 5-FU, au carboplatine et à la mitomycine

C, selon des schémas de mono ou polychimiothérapies.

La préservation laryngée fait appel soit à une chimiothérapie

d’induction selon le protocole PF ou TPF suivi de radiothérapie

conventionnelle en cas de réponse > 50 % ou de laryngectomie

totale, curage bilatéral et radiothérapie complémentaire

en cas de réponse < 50 % ; soit à une radiochimiothérapie

avec du cisplatine à 100 mg/m2 à J1, J22 et J43 puis une surveillance

simple en cas de réponse complète ou une laryngectomie

totale et un curage ganglionnaire en cas de réponse

incomplète [4, 10, 17].

Selon la localisation

Les carcinomes de la cavité buccale sont de façon classique

traités et contrôlés par la chirurgie dans 60 à 90 % des cas,

la radiothérapie postopératoire étant réservée aux formes infiltrantes

évoluées ou aux cas d’atteinte ganglionnaire multiple.

Les tumeurs de l’oropharynx sont traitées en première intention

soit par radiothérapie, soit par chirurgie suivie de radiothérapie

pour les formes plus infiltrantes (en particulier le sillon

amygdaloglosse).

Pour les carcinomes du larynx : les tumeurs limitées peuvent

être traitées par la chirurgie fonctionnelle exclusive, mis à part

le cas particulier de la corde vocale où la radiothérapie exclusive

en champs étroits reste une excellente indication. Pour les

tumeurs plus évoluées la laryngectomie totale garde une indication

pour les lésions transfixiantes cartilagineuses ou les

extensions sous-glottiques avancées ; dans les autres cas, des

protocoles de conservation laryngée doivent être proposés.

Pour les carcinomes de l’hypopharynx, les lésions limitées

peuvent être traitées par chirurgie partielle suivie de radiothérapie,

les formes évoluées relevant de protocoles de préservation

laryngée, la chirurgie mutilante (pharyngolaryngectomie

totale, pharyngolaryngectomie circulaire) étant plutôt réservée

pour le rattrapage des échecs médicaux [4].

Les carcinomes des cavités nasosinusiennes sont traités préférentiellement

par l’association chirurgie suivie de radiothérapie

externe.

Le carcinome peu différencié du cavum est traité par radiothérapie

exclusive selon le mode conformationnel ou au mieux

par RCMI (radiothérapie conformationnelle avec modulation

d’intensité) pour les formes limitées (T1 et T2 N0), tandis

que pour les formes plus évoluées, l’association d’une chimiothérapie

avec la radiothérapie est la règle [28].

Résultats

La localisation, la taille de la tumeur primitive et les métastases

ganglionnaires cervicales sont les principaux facteurs qui déterminent

la survie des carcinomes épidermoïdes des VADS.

L’analyse des taux de survie est rendue difficile par la grande

hétérogénéité de ces tumeurs, par l’importance de la lymphophilie

et son retentissement dans la survie, par la complexité

des traitements mis en oeuvre et la difficulté de mener des

essais randomisés prolongés dans le temps. Tous stades et

localisations confondus la survie reste en moyenne entre 30 et

40 % à 5 ans [11].

Selon le stade

En ce qui concerne les tumeurs débutantes T1-T2 N0, le

contrôle local est de l’ordre de 90 % et la survie à 5 ans de

l’ordre de 80 %. Le risque essentiel est l’apparition d’un

second cancer dans les 2 ans.

Pour les tumeurs avancées T3-T4 N > 0, le contrôle locorégional

de la maladie est de 40 à 80 % selon la localisation et la

survie à 5 ans de 20 à 50 %. Le risque de récidive locale est de

40 à 60 % ; celui de métastases à distance de 15 à 30 % ; celui

de second cancer de 10 à 15 %.

Selon la localisation

Pour la cavité buccale, la survie globale moyenne à 5 ans est

de l’ordre de 50 % tous stades, sous-localisations (plancher,

langue, palais, face interne de joue, etc.) et traitements

confondus.

Pour l’oropharynx, la survie à 5 ans varie de 10 à 60 % selon le

stade et la sous-localisation (amygdale, vallécules, base de

langue, paroi pharyngée postérieure).

Pour le larynx le taux de survie globale à 5 ans tous stades

confondus est de l’ordre de 60 % (80 à 95 % pour les petites

tumeurs de la corde vocale, mais aux alentours de 50 % pour

les tumeurs plus avancées).

Pour l’hypopharynx (tous stades et sous-localisations confondus),

les résultats globaux en termes de survie restent médiocres,

de l’ordre de 15 à 25 % à 5 ans.

La survie à 5 ans des carcinomes épidermoïdes des cavités

nasosinusiennes est de 50 à 70 % pour les tumeurs limitées

(T1 T2), et de 25 à 30 % pour les formes évoluées (T3 T4).

L’association radiochimiothérapie concomitante a montré des

taux de survie de plus de 70 % pour des formes avancées

des carcinomes nasopharyngés (stades III et IV) [28].

Les cancers de la tête et du cou présentent un risque important

de récidive locorégionale lors des 2 premières années qui

Poissonnet G, Benezery K, Peyrade F, Bozec A, Bensadoun RJ, Marcy PY et al.

tome 36 > n° 11 > novembre 2007 > cahier 2

1640

suivent le traitement initial. Le traitement de ces récidives

reste difficile et souvent décevant, particulièrement quand la

récidive survient après un traitement chirurgical suivi de radiothérapie

postopératoire. La question d’une chirurgie de rattrapage

après radiochimiothérapie devient une éventualité de

plus en plus fréquente, mais le pourcentage de patients qui

peuvent en bénéficier n’excède pas 50 %, excepté pour les

récidives laryngées. Les résultats en termes de survie se

situent alors autour de 15 à 25 % à 5 ans. Par ailleurs, les

résultats fonctionnels après chirurgie de rattrapage sont souvent

médiocres [29].

Le risque de métastase à distance est de l’ordre de 15 % par

an, plus particulièrement encore pour certaines localisations

comme l’oropharynx ou l’hypopharynx.

Conclusion

Concernant les tumeurs limitées, la chirurgie fait appel aux

techniques de conservation fonctionnelle, tandis que pour les

tumeurs avancées, les pertes de substance sont traitées par

des techniques de reconstruction complexes, notamment par

les lambeaux libres.

La radiothérapie conformationnelle apporte un progrès indiscutable

dans la prise en charge de ces tumeurs tant sur le plan

de l’efficacité que des effets adverses. Pour les tumeurs avancées,

la radiochimiothérapie concomitante et la radiothérapie

hyperfractionnée (escalade de doses) ont montré une augmentation

modérée mais significative des taux de survie et

de contrôle locorégional. La radiochimiothérapie postopératoire

est indiquée dans les formes de mauvais pronostic chez

les sujets âgés de moins de 70 ans. L’association du cisplatine,

du 5-FU et du taxotère est le nouveau standard de la chimiothérapie

d’induction pour la préservation laryngée dans les

tumeurs avancées (T3-T4).

L’association d’une thérapie moléculaire ciblée à la radiothérapie

a montré sa supériorité (par rapport à la radiothérapie

exclusive) dans la survie pour les tumeurs avancées.

Le traitement des récidives locales dépend des possibilités de

rattrapage chirurgical et/ou de la réirradiation dont les indications

restent souvent limitées.

L’efficacité de certaines molécules en phase 2 métastatique

n’a jamais été confirmée dans les phases 3 où le bras de référence

comprenait des sels de platine.

La classification TNM reste le meilleur indicateur pronostique

de la survie.

Si les progrès thérapeutiques ont indiscutablement apporté

une amélioration en termes de morbidité et de qualité de

vie, et si les petites tumeurs gardent un pronostic acceptable,

avec un contrôle local dans 80 % des cas, dans les tumeurs

avancées le contrôle local est obtenu dans seulement 30 à

60 % des cas et la survie à 5 ans est de 15 à 40 %.

Concernant les thérapeutiques classiques de ces tumeurs ORL,

les progrès potentiels que l’on peut attendre, notamment en

balistique de radiothérapie, en chirurgie réparatrice avec les

lambeaux libres, avec de nouvelles drogues cytotoxiques en

chimiothérapie, amélioreront très certainement le pronostic

de ces tumeurs. C’est l’association de ces thérapies standards

qui permettra un meilleur contrôle tumoral. Le développement

des essais cliniques coopératifs est un impératif pour tester

objectivement ces nouvelles stratégies.

C’est certainement en biologie moléculaire que les progrès

sont à attendre en améliorant la connaissance de la signalétique

des cellules tumorales, pour mettre en évidence de nouvelles

cibles thérapeutiques.

Conflits d’intérêts : aucun

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